واکنش اصولگرایان
سیدعلیرضا مرندی، عضو شورای مرکزی جبهه مردمی نیروهای انقلاب اسلامی درباره این نامه گفت: «این نامه‌نگاری از این جهت عجیب به نظر می‌رسد که در‌حال‌حاضر آمریکایی‌ها این‌طور فضاسازی می‌کنند که ما اهل مذاکره و تعامل هستیم، در‌حالی‌که ذره‌ای از فشارهایشان را بر ملت ایران کم نکرده‌اند؛ در چنین شرایطی، برخی داخلی‌ها کار مشابه آنها را تکرار نکنند و یادشان باشد که چه خسارت عظیمی در سال ۸۸ به کشور وارد کردند. تا پیش از شروع حوادث خرداد ۸۸، اوباما و غربی‌ها این آمادگی را داشتند که در موضوع هسته‌ای امتیازات زیادی به طرف ایرانی بدهند و به دنبال آن بودند که این مسئله حل شود، چون حضور مردم را در صحنه دیده بودند». او ادامه داد: «اما وقتی اعتراضات سال ۸۸ کلید خورد، فضا برای فشارهای بیش از حد و دوباره از سوی طرف‌های غربی فراهم شد و متأسفانه محصورین هم با اینکه فرصت چندباره برای جبران خطاهایشان داشتند، نه‌تنها از این فرصت استفاده نکردند، بلکه بر همان طبل فتنه کوبیدند. من در آن ایام دو بار با آقای موسوی مکاتبه داشتم و یکبار هم در تماس تلفنی وی با بنده، این نکته را به او گفتم که طرح اظهاراتی مانند آنچه دو روز قبل از انتخابات در مصاحبه با نشریه تایمز مطرح کرده بود، عجیب به نظرم می‌رسید و تصور می‌کردم که این اظهارات ساختگی است، اما متأسفانه گذر زمان نشان داد که آنها چنین اظهاراتی را با اعتقاد مطرح کرده بودند».محمدصالح مفتاح هم درباره این نامه نوشت: «خاتمی باید ادعای اینکه علیه انقلاب و رهبری نیست را با عذرخواهی از مردم و فاصله‌گذاری با اصلاح‌طلبان ثابت کند و بعد نامه بنویسد». مفتاح در توییتی دیگر چنین آورد: «اقل انتظار این است که صداقت داشته باشیم و در مورد بحران‌های قبلی که بر کشور و مردم تحمیل کردیم و کشور را به ورطه نابودی کشاندیم، توضیح دهیم و عذر بخواهیم. مگر ۸۸ بحران کوچکی بود که آن را فراموش کنیم؟ مگر تحریم‌های متعاقب آشوب‌های داخلی، کم خسارت زد؟».
کیهان نیز در شماره روز گذشته خود طبق معمول به تندی و با ادبیاتی خاص به خاتمی حمله کرد و نوشت: «رفتارهای سالوسانه خاتمی در حالی است که وی یک عذرخواهی رسمی به خاطر خیانت‌هایش در فتنه سال 88، به نظام و مردم بدهکار است. رفتار وی و موسوی در فتنه نیابتی 88، سواری دادن به آمریکا و انگلیس و اسرائیل، در جهت ایجاد شورش و آشوب علیه نظام بود. این خیانت در‌حالی اتفاق افتاد که خاتمی چندین بار در پستوها اعتراف کرده، ادعای تقلب در انتخابات (به‌عنوان بهانه اصلی فتنه88) دروغ بوده؛ اما با‌این‌حال شجاعت و شرافت آن را نداشته که همین اعتراف به دروغگویی و فریب مردم را علنی اظهار کند؛ به عبارت دیگر او و موسوی و سایر دست‌اندرکاران فتنه، متهم اول خون‌های ریخته‌شده، 8 ماه بی‌ثباتی کشور و خسارت به اموال عمومی و مردم، مجال دادن به گروهک‌های برانداز و تشجیع دشمن برای اعمال تحریم‌های بعدی(موسوم به تحریم‌های فلج‌کننده)هستند. با همه اینها خاتمی اگر واقعا قصد ابراز ندامت و عذرخواهی دارد، باید این کار را علنی و با صراحت انجام دهد، خیانت انجام‌گرفته را به مردم توضیح داده و درباره حقیقت‌های جنایت روشنگری کند و از نظام و مردم طلب عفو نماید. توبه این‌چنینی و قول اصلاح و جبران، شرط ادعای اصلاح‌طلبی است و در غیر این‌صورت، هم به نفاق منافقانی خواهد شد که فساد می‌ورزند اما ادعای اصلاح دارند». البته این حملات کیهان در حالی است که مشخص نکرده است نوشتن یک نامه از سوی رئیس‌جمهور اسبق جمهوری اسلامی ایران به مقام معظم رهبری چرا باید تا این حد منجر به عصبانیت نگارنده کیهان شود؟
واکنش اصلاح‌طلبان
در مقابل چنین اظهارنظرهایی اصلاح‌طلبان ضمن توصیف چندوچون آن نامه از آن استقبال کردند؛ برای مثال محمدجواد حق‌شناس، فعال سیاسی اصلاح‌طلب درباره این نامه گفته است: «نامه دو ماه گذشته به رهبر انقلاب ارسال شده و در آن درباره دغدغه‌ها و آینده انقلاب و کشور با رهبری صحبت شده است؛ ضمن آنکه خاتمی برای دهه پیش‌رو راه‌حل‌هایی ارائه کرده است». با‌این‌حال سیدعلی خاتمی برادر سیدمحمد خاتمی گفته که «آنچه درباره ارسال نامه سیدمحمد خاتمی به رهبر انقلاب منتشر شده، تنها گمانه‌زنی رسانه‌ای است. جناب آقای خاتمی نیز از جمله هرجا و هر مناسبتی اقتضا کند، دغدغه‌های خود را عملا به دور از تبلیغات دنبال می‌کنند؛ ولی آنچه به این مقدار راجع به محتوای نامه بیان می‌شود، ناشی از حدسیات و گمانه‌زنی است». احمدرضا حائری هم نوشته است: «این متن در واقع تأیید متن منتشر شده است، اگر متن منتشر شده درباره این نامه دروغ بوده، ایشان باید صراحتا از عنوان گمانه‌زنی منتشر شده تکذیب می‌شود استفاده می‌کرد، متن منتشر‌شده با روحیات جناب خاتمی همخوانی دارد و بعید است کذب باشد». محسن رنانی در واکنش به این نامه آورده است: «بحران‌های اقتصادی و اجتماعی، کشور را به نقطه خطرناکی رسانده و اگر هرچه سریع‌تر برای مدیریت و مهار بحران‌ها اقدام نشود، کشور وارد مسیر بی‌بازگشتی می‌شود؛ و برای مهار بحران‌ها، ما نیاز به برخی اصلاحات جدی و فوری در ساختار سیاسی جمهوری اسلامی داریم. این اصلاحات تنها در توان مقام معظم رهبری است؛ چرا که از این پس جمهوری اسلامی هرگز رهبری به قدرتمندی سیاسی و توانایی‌های شخصیتی، روحیه انقلابی و سرمایه تقدس و کاریزمای ایشان به خود نخواهد دید». پیش از این نیز سیدمحمد موسوی‌خوئینی‌ها به مقام معظم رهبری نامه‌ای نوشته بود که او نیز در نامه‌ای از ضرورت اصلاح امور سخن گفته بود که آن نامه نیز با واکنش تند برخی اصولگرایان مواجه شد.